2019年7月16日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》（2019年 第56號，簡稱"正式稿"，下同），這對應的是2019年4月4日發(fā)布的國家藥監(jiān)局綜合司再次公開征求《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告（征求意見稿）》（簡稱"征求意見稿"，下同）。通過比較兩者，可以明確政策法規(guī)的趨向。
一、正式稿強調(diào)原輔包符合藥用標準 正式稿強調(diào)原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。這意味著即使是來源于化妝品和食品的原輔包都需要符合藥用的要求，而這個要求的把握在藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人。藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔主體責任，根據(jù)藥品注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的有關要求，對原輔包供應商質(zhì)量管理體系進行審計，保證符合藥用要求。但是往往來自化妝品和食品的原輔包材料不一定能接受審計，那么風險就是由藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人所承擔。為了規(guī)避風險，預計企業(yè)委托第三方審計會越來越普遍。 藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）要時刻用藥用標準評估原輔包還體現(xiàn)在原輔包發(fā)生變更時及時通知相關藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應報補充申請。 二、原料藥無證年代來臨 原料藥進入了沒有藥品批準文號的年代。如何表現(xiàn)原料藥是批了沒批了呢？原料藥標識為"A"的，表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質(zhì)量標準和標簽等，用于辦理GMP檢查、進口通關等。征求意見稿是寫"打印《藥品注冊批件》《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》"。 未進行平臺登記而與藥品制劑注冊申報資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在藥品制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進口通關等。 和輔料包材所需的注冊文件不同，原料藥登記按照原食品藥品監(jiān)管總局《關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求執(zhí)行，并應在登記前取得《藥品生產(chǎn)許可證》。 值得注意的是原料藥有四方面是維持現(xiàn)有法規(guī)的： （1）仿制或進口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批，通過審評審批的登記狀態(tài)標識為"A"，未通過審評審批的標識為"I"。審評審批時限和要求按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定執(zhí)行。 （2）原料藥仍為行政許可，平臺登記技術審評相關要求按現(xiàn)行規(guī)定和標準執(zhí)行。 （3）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請GMP檢查程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關規(guī)定執(zhí)行，通過藥品GMP檢查后應在登記平臺更新登記信息。 （4）標識為"A"的原料藥發(fā)生技術變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定提交變更申請，經(jīng)批準后實施。 （5）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定執(zhí)行。 三、哪些產(chǎn)品可以簡略程序 正式稿明確了哪些情形符合關聯(lián)審評審批政策實施前曾經(jīng)取得批準證明文件并持續(xù)在制劑中使用的的原輔包，由國家藥品監(jiān)督管理局將批準信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態(tài)標識為"A"，可繼續(xù)在原藥品中使用，國家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外： 1.批準證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥； 2.已受理并完成審評審批的原料藥，含省局按照國食藥監(jiān)注〔2013〕38號文審評的原料藥技術轉讓申請； 3.已受理并完成審評的藥用輔料和藥包材； 4.曾獲得批準證明文件的藥用輔料； 5.批準證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材。 值得注意的是，正式稿還要求轉入登記平臺的原輔包登記人應按照本公告登記資料要求在登記平臺補充提交研究資料，完善登記信息，同時提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致）。 征求意見稿中"國家食品藥品監(jiān)督管理總局134號公告及其解讀中已規(guī)定不納入關聯(lián)審評審批的藥用輔料，仍不納入藥用輔料登記的范圍"被刪除。2016年第134號公告附件1中規(guī)定的不納入關聯(lián)審評審批的藥用輔料其實與征求意見稿的"可選擇不按照146號公告要求進行登記的部分矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料"一致，正式稿改為"可免登記的產(chǎn)品目錄"。 四、哪些內(nèi)容要進入年度報告？ 正式稿主要強調(diào)變更要在年度報告中得以體現(xiàn)：標識為"A"的原料藥發(fā)生技術變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定提交變更申請，經(jīng)批準后實施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應及時在登記平臺更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。原輔包發(fā)生變更時原輔包登記人應主動開展研究，并及時更新登記資料，并在年報中體現(xiàn)。年度報告中應包括上一年度產(chǎn)品變更匯總，如無任何變更應有相關聲明。 正式稿對年度報告更改的唯一一處是"原輔包登記人應在每年第一季度通過申請人之窗提交上一年年度報告"。 五、其它變更的小細節(jié) 正式稿限定了"在特殊原因下"無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。 正式稿要求原輔包登記人登記平臺的登記信息除了要為登記資料的真實性負責，還要為完整性負責。 區(qū)別于征求意見稿中提到的境外原輔包供應商可以直接登記。正式稿中境外原輔包供應商可由常駐中國代表機構或委托中國代理機構進行登記，限定了登記機構必須是中國機構的。 征求意見稿所提出"藥用輔料和藥包材部分資料不能提供的，在說明理由后予以登記"內(nèi)容被刪除，改為"登記資料技術要求根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學技術進步不斷完善，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）適時更新公布"。這意味著藥用輔料和藥包材的資料還是根據(jù)文件要求提供。 正式稿中，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)登記信息對藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應商開展有因延伸檢查。征求意見稿沒有"有因"條件。 正式稿還增加了各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進一步完善相關技術規(guī)范和檢查標準，促進輔料和藥包材質(zhì)量水平穩(wěn)步提升。國家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時修訂相關檢查標準。 征求意見稿中《實行關聯(lián)審評的藥包材及風險分類》并沒有列進附件。 高風險藥包材登記資料變更 非高風險藥包材登記資料表 注：- 無需提供相關資料的項目 ± 根據(jù)需要提供相關資料的項目 2 已在境內(nèi)外上市藥品中使用過，但改變藥品給藥途徑且風險提高的藥包材； 4 已在相同給藥途徑的上市藥品中使用過的藥包材 4.1 無注冊證的藥包材
